Trece años después de la sangrienta Noche de San Bartolomé, cuarenta y cinco hombres son llamados por el duque de Epernon para formar la guardia del rey, destinados a cumplir una misión que ninguno conoce a ciencia cierta. El monarca, Enrique III, que no ha podido calmar los enfrentamientos políticos y religiosos que perturban el reino de Francia, ha perdido a sus mignons más queridos y languidece de tristeza y de aburrimiento en su corte; mas no hay lugar para la calma. Los cuarenta y cinco pronto se verán involucrados en las intrigas de la corte y jugarán un importante papel en los sucesos que convulsionan el París de la época. Basada en hechos y personajes reales, Dumas narra en Los Cuarenta y cinco estos acontecimientos históricos cerrando así la trilogía de los Valois inspirada en las guerras de religión, a la que preceden La reina Margot y La dama de Monsoreau.